癌症是什么?癌症本质是基因突变,白话就是DNA复制、转录过程中出错并传给下一代细胞。中学生物知识告诉我们:基因突变加自然选择是生物进化的本源;突变是随机的,没有选择性的。人类的进化没有停止,因此癌症可以看成是进化过程中不可避免的上帝之鞭。从微观的角度看,在最理想的情况下,DNA出错的概率为十亿分之一,这个概率能消除吗?不可能的,因为人类本质是一堆化学反应的集合,化学反应的本质又是原子核外电子云的相互作用,电子云的相互作用本质又是量子力学,量子力学的本质就是不确定、不靠谱,只能用概率来描述,因此想要把化学反应出错的概率降到零是不可能的;另外也可以从工程学理论角度来考虑,越是复杂的设备越容易出错,人体很复杂、人类很复杂,复杂到人类可以星辰大海,至今却仍无法解决新冠。DNA出错的概率既然不可以消除,这十亿分之一的概率会增加吗?会增加,这十亿分之一的概率仅仅是理想情况下,我们人类所处的环境很现实,距离理想很远。因为要影响化学反应太简单了,许多病毒、化学物质、物理刺激等都可以导致DNA出错(比如:乙肝/丙肝病毒致肝癌、HPV致宫颈癌、装修材料释放的化学物质致白血病、染发剂致黑人乳腺癌、紫外线致皮肤癌……)。这些微观概率的集合在宏观上就表现为人群患癌的风险,以我们国家今年发布的癌症及生存数据为例,40岁之后患癌概率显著上升,这也是社会建议40岁以上人群常规早癌筛查的原因,到74岁,累计患癌风险为21%,到81岁累计风险为36%,也就是说如果一个人活到上海平均寿命(也就是80多岁),没什么其他死亡原因的话,1/3概率将死于癌症。以上海为例,假设都能活到预期寿命,一家3口加上双方父母共7人,一生中都不患癌的概率仅有4.4%(0.67的7次方),双方父母活到74岁不患癌的概率为39%,看到这个数字是不是瑟瑟发抖?如果再加上亲朋好友,任何家庭一生中几乎躲不开癌症,大家可以结合实际情况,看看是不是符合。看到这些数据,有人就会问了,是不是我国环境污染、食品安全问题导致癌症发病率这么高?还真不是。我们可以看美国发表的全球癌症数据,全球癌症发病率最高的国家是:丹麦、挪威、法国、比利时、新西兰等一票发达国家,而中国的癌症发病率远低于这些国家,是不是出乎意料?原因无他,就是这些国家的人活得太长了,所以人均寿命排行与癌症发病率榜单神奇的一致,当然也有例外。比如:小日子过得不错的国家,人均寿命第1,癌症发病率第40多名;人类灯塔美丽国人均寿命第30-40,癌症发病率有望杀入前10;我们国家人均寿命大约50名,癌症发病率大约80名,从这方面看,我国做得还是相当不错的,不过随着国家的发展,这两项排名都会上升,不知是该高兴还是悲伤。再次回到微观,癌细胞就是无限分裂的细胞,人类起初是受精卵,受精卵一分二、二分四、四分八……,这种无限分裂德行和癌细胞没有什么区别,直到某个时间点,无限分裂终止,细胞开始分化出不同类型:神经细胞、骨骼细胞、上皮细胞、纤维细胞等。这些分化细胞有一个共同点,有寿命,时间一到就得死。基因控制这套发育、分化的有序机制。人类社会中,秩序的维持需要消耗大量能量,需要精密的组织构架,在阶级固化的社会中混乱是唯一的上升通道。这在细胞层面同样适用,总有一些细胞不甘于坐吃等死,不甘于分化而得的既定命运,想要获得永生。于是无序的突变就成了唯一的途径,只要不断突变,总有一天能重新打开无限增殖的开关。可以说,癌细胞是生命对于永生追求的一种是形式,而且到了登峰造极的水平,通过无限分裂在数量上压倒正常细胞,从而压垮人类生命。不用怕,人类社会有针对不法分子的暴力机构,人体针对突变细胞也有免疫系统。在大部分情况下,免疫系统可以监视异常细胞并予以清除,但是也只是大部分情况下,我们知道免疫系统非常复杂,越复杂的工程就越容易出错。癌细胞只要孜孜不倦突变,总有突破免疫系统、走向癌生巅峰、形成癌症的一天。而且,突破免疫系统的癌细胞具有更频繁的突变,不仅能躲避免疫系统的追杀,而且能进化出抵抗药物的能力,甚至能派出前沿部队寻找适合生存的新大陆并潜伏起来伺机野蛮生长,这就是转移了。这样看来,癌细胞似乎也很努力,追求永生癌细胞是认真的。生命在地球上的演化的时间与积累的智慧,远大于癌细胞,生命有可能战胜癌症吗?什么是战胜?把癌症按在地上摩擦并让所有癌细胞消失吗?悲观地看,这似乎是一场必败的战役,对我们人类来说,每一次基因突变都是一场豪赌,只要基因突变这个赌局存在,人类总有输的一天;要想赌徒永远不输,只有一个办法,那就是永远不踏入赌局;对于人类而言,这个赌局永远存在,这是由出厂设置决定的。在肿瘤学中,我们一般用5年生存率、10年生存率、5年无复发生存率等指标来评估癌症疗效。为什么用5年、10年,有什么深刻的机理吗?没有,只是方便的统计数字而已。一般认为,癌症5年内没有复发,90%就算治愈,很抱歉人类世界没有100%。对于预后较好的乳腺癌,现在的部分研究关注到10年、20年后的复发风险,大家猜猜这种研究在哪个国家,没错,就是我们前面讲的丹麦。引用教员的论持久战,人类与癌症的对抗也是一场持久战,不可坐等投降也不可速胜,现在处于战略相持阶段。人类对抗癌症的三大武器:手术、药物、放疗。以乳腺癌为例,早期乳腺癌手术治愈率很高,手术方式也逐渐兼具肿瘤治愈及美观需求,有保乳术、术后重建等,单就手术而言,意想不到的是中国医生的水平也是世界顶级的,因为手熟。药物治疗是针对不能手术的、或是为了杀灭术后残留的癌细胞。药物治疗的逻辑是发现癌细胞与正常细胞的不同之处,再开发针对性的药物。比如:乳腺癌激素受体阳性的类型可以用内分泌药物治疗,Her-2阳性型可以用靶向治疗。但癌细胞源自正常细胞,在对癌症研究早期,科学家只是知道癌细胞比正常细胞分裂快,无奈,只能拿这点做文章。早期的化疗药物对所有细胞都是无差别攻击,抑制癌细胞分裂的同时也抑制正常细胞。我们看正常细胞的更新周期:肠细胞3-5天,所以化疗后腹泻常3-5天后缓解;白细胞2-3周,所以白细胞2周后逐渐恢复;只有像神经细胞、心肌细胞这类少数细胞一辈子不更新的。最直观的就是更新较快的毛发,大多数化疗后的患者都经历过脱发(秃)。看似这么蛮干的一种方法,其实也是耗费了无数人的心血。以乳腺癌化疗基石药物-紫杉醇为例,紫杉醇是从太平洋紫衫树皮中提取的,当年号称抗癌第一药。就这,大家猜猜花了多少年?20年,测试了3万个样本,才找到这个迄今为止最优秀的天然抗癌药。紫杉醇一经问世,便成绩斐然,对复发性卵巢癌的有效率都达到了30%,这在上世纪80年代无疑是爆炸性事件。由于天然来源有限,紫杉醇的临床开发进展缓慢。然而,在针对卵巢癌的临床试验中,紫杉醇显示出了前所未有的响应率,被普遍看好,紫杉醇的大规模生产变得十分紧迫。很快,法国科学家就在红豆杉针状的树叶里找到了一个后来被称为10-DAB的紫杉醇类似物,有着与紫杉醇同样的核心结构,只是在侧链上略有不同,他们对这个意外的类似物进行测试,结果却是意外的惊喜:比起紫杉醇,这个新化合物的抗肿瘤活性高两倍!这个药物的名字就是多西他赛,又经过了10年,多西他赛才实现了工业化生产。但是这里面仍然存在问题,由于紫杉醇具有高度亲脂性,也就是说像油一样,不溶于水,因此其注射液中不得不使用无水乙醇、聚氧乙烯蓖麻油等以帮助其溶解,但这也导致了紫杉醇注射液极易引发严重过敏,在用药前必须经过皮质激素及抗组胺药的预处理。为了克服这一缺陷,科学家们做了各种尝试和改良,其中最成功的当属2005年上市的白蛋白紫杉醇,采用纳米技术将药物结合人血白蛋白,形成粒径为130nm左右的纳米颗粒,这大大地提高了药物的溶解度,从而避免了聚氧乙烯蓖麻油地使用,极大程度的减少了过敏反应的发生。此外,由于其独特的纳米剂型使得其可通过EPR效应(肿瘤高渗透高滞留效应),靶向至肿瘤部位从而提高肿瘤部位的药物浓度,减少其他组织系统的毒副作用。而且白蛋白又可与肿瘤细胞高表达的SPARC蛋白受体(富含半胱氨酸的酸性蛋白受体)结合,从而使得紫杉醇在肿瘤组织中浓度更高,这也使得白蛋白紫杉醇相比紫杉醇具有更好的临床疗效。从确定疗效到确定成分、再到提纯、人工合成、临床试验、进一步改良,科学家们呕心沥血,不知秃多少少年头。大家不要看到紫衫醇能抗癌,紫杉醇从红豆杉树皮提取,然后就去食用红豆杉树皮。第一这不环保,第二是因为逻辑错误,抗癌不等于防癌。比如抗癌的另一武器放疗,就是通过放射线杀伤癌细胞,而且射线是直线传播的,所走过路径上的细胞都要无差别被扫射。没有人会因为放疗抗癌而去吃射线防癌吧。此外,射线也是致癌物,会增减DNA突变概率。为了减少副作用,最近几年科学家在尝试用质子束进行治疗,也就是所谓的质子重离子疗法,这也是放疗的一种。虽然这项技术前景尚不明朗,且没有表现出更优秀的疗效,但是资本的力量是强大的,这个疗法除了贵也没什么其他的优点。所以,为了提高疗效,减少副作用,科学家应该发现更多癌细胞与正常细胞的不同点进行针对性地药物开发,这就引入了靶向药的概念。让我们以曲妥珠单抗(赫赛汀Herceptin)的开发为例,来感受一段人类抗癌艰辛曲折的历史。1982年,来自麻省理工学院的温伯格和来自孟买的博士后帕代从老鼠神经母细胞瘤中分离出一种致癌基因,温伯格将其命名为neu基因,也就是后来成就赫赛汀的著名靶点HER-2,但当时两位科学家并没有认识到这个基因的价值。此时,基因泰克公司正处于快速发展期,因设计出先进的基因重组药物生产技术而备受关注,但是缺少新药。公司制订了“目标发现”计划,开发新药,计划成员之一,德国科学家乌尔里希,重新发现了温伯格的neu基因,但是基因泰克也不知道要用它做什么。1996年,乌尔里希在一场学术会上,报告分离Her-2的故事。听众中,有一个叫斯拉蒙的肿瘤学家,专门研究病毒和癌症的关系,斯拉蒙知道杀灭病毒不会治愈癌症,他需要其他方法来杀死致癌基因。斯拉蒙听了乌尔里希所述Her-2的故事,马上凭直觉把两者联系起来。两人一拍即合,共同协作研究Her-2基因和肿瘤的关系,寻找治疗药物。最终,斯拉蒙和乌尔里希找到了癌症靶向治疗的所有三个基本要素:致癌基因、专门启动该致癌基因的癌症和专门针对它的药物。两人都期望基因泰克能把握这次飞跃的机会,生产出新的蛋白质药物,清除致癌基因过度活跃的信号。然而,整天躲在实验室里与Her-2为伴的乌尔里希脱离了公司在实验室外的轨道,基因泰克公司正在失去对治疗癌症的兴趣。因为当时,其他一些制药公司则在试图利用关于癌细胞的生长机制的有限知识开发新的药物,都在临床试验中遭到了惨败。基因泰克担心资金投入另一种会失败的药物将耗尽公司的财力。他们吸取了其他公司的前车之鉴,于是该公司撤回了大部分的癌症经费。Her-2腹背受敌。乌尔里希心力交瘁之后离开了基因泰克。而在加州大学洛杉矶分校,斯拉蒙陷入了孤军奋战的境地。他虽然不是基因泰克公司的员工,却是最殚精竭虑地要支持Her-2的研究。基因泰克公司的医学主任约翰·柯德回忆当年的研发经历时说:除了他,没有人在乎这个项目。斯拉蒙在基因泰克公司饱受白眼,但他一意孤行、死缠烂打,经常从洛杉矶坐飞机过来,蹲守在走廊里试图寻找任何对他的鼠抗体感兴趣的人,但大多数科学家已经失去了兴趣。基因泰克公司员工,在麻省理工学院毕业的遗传学家大卫·博茨泰因和分子生物学家亚特·莱文森,是Her-2项目强有力的支持者。斯拉蒙和莱文森使尽浑身解数,动用各种资源和关系终于说服了公司组建一个小的创业团队,推动Her-2项目的进展。历经3年,在1990年夏天,斯拉蒙等人历经艰辛,终于制造一种针对Her-2的人用抗体Herceptin(名字融合了Her-2、拦截(intercept)和抑制剂(inhibitor)这三个英文单词)。悲剧的是,基因泰克公司对于这一项目的积极性依然提不起来,停止对该项目的赞助。无论有多少困难,斯拉蒙都想把临床试验推进下去。在慈善家的资助下,执着的斯拉蒙医生决定继续开展临床研究,他开始寻找能够参加临床试验的患者。最后,试验共纳入37妇女。但遗憾的是,除一位叫芭芭拉的乳腺癌复发患者外,很多患者的效果并不理想。只有5个人坚持完成了6个月的试验,从临床试验的角度看,几乎已经失败了,主要终点没有达到,患者脱离太多。斯拉蒙一意孤行的临床试验并不成功。但是,芭芭拉的治疗效果却很不错,顺利出院,回家过上了正常的生活。到1993年夏天,斯拉蒙进行早期试验的消息不胫而走,在乳癌患者社群中快速扩散。后来,一名妇科医生尼尔森·纳尔逊,也是一名乳腺癌复发的患者,得知赫赛汀的研发现状,申请特许使用赫赛汀,但遭到拒绝,不久后告别人世。纳尔逊之死成为分水岭事件。一群义愤填膺的来自乳腺癌防治协会的妇女在1994年12月5日闯入基因泰克园区。这是基因泰克公司成立以来最大的一场公关灾难。基因泰克别无选择:它无法让活动家们闭嘴,只好被迫加入了活动家的行列。学术研究人员、制药行业和病人被一种致命的疾病联合成了一个不稳定的三角力量。基因泰克公司随后开展了多项临床研究,包括最著名的648研究。1998年9月,美国FDA批准了赫赛汀上市。在赫赛汀已经前途大好的情况下,斯拉蒙并未离开加州大学,也未曾加入任何制药公司,也未曾从基因泰克得到一分钱。他选择功成身退,继续自己喜欢的科学研究。从1982年neu基因的发现到1998年赫赛汀上市,这16年研发历程,更加让人深思。遭遇重重困难,还一度被抛弃,是科学家丹尼斯·斯拉蒙的执着和强大的毅力才争取到它最后上市的机会。而赫赛汀上市后斯拉蒙选择功成身退,没有从基因泰克拿一分钱。我们心目中最伟大的科学家应该是这个样子的吧,事了拂衣去,深藏功与名,作为一名医生也应当如此。如果大家想更直观了解这段历史,可以去看一部电影《livingproof》,讲述了在1988年至1996年的8年时间中,斯拉蒙开发赫赛汀的故事。并非所有癌细胞都有像Her-2这样明确且可以搞定的靶点,赫赛汀也难免出现耐药。那还有没有其他的办法?要知道,癌细胞的疯狂生长是以消耗大量营养为代价的,而营养需要靠血管运送,所以肿瘤为了保证营养供给,会疯狂促进周边血管的生长。癌细胞到底是通过什么来促进血管生长呢?美国科学家从癌细胞分泌物里发现血管内皮生长因子(VEGF),这是一种可以促进肿瘤血管生成的蛋白。于是,科学家想到了通过针对肿瘤血管生成,而不是针对肿瘤细胞本身的疗法,靶点正是VEGF。2004年,美国FDA批准了第一个抗肿瘤的血管生成药物-安维汀,通过阻止VEGF与血管内皮结合,抑制血管生成,减少肿瘤的营养供应,抑制肿瘤生长和扩散速度。不过癌细胞勒紧裤腰带,日子虽然苦了点,还是能过下去的。有什么办法可以彻底饿死肿瘤细胞吗?目前还没有。总会有一些癌细胞能抵抗住药物的攻击,癌细胞可以躲到任何部位,药物不是在每个部位都能达到有效杀伤浓度,于是耐药性出现了。癌细胞也可以通过加速分裂、更频繁的基因突变来获得抗药的进化。从这个角度来讲,药物研发的代价会越来越大,癌细胞一旦突变获得耐药性,原来的药物就无效了。以乳腺癌赫赛汀治疗为例,获得耐药后可用双靶、小分子TKI、ADC类药物、所有的药物都可能导致耐药,药物研发可能陷入癌细胞的迷宫中。反思一下人类对抗癌症的思路,都是用药物杀伤癌细胞,而忽略了人类最强大的武器,免疫系统。思路是挺好,现实不友好。我们先来看免疫系统的战斗原则,先识别后杀伤。人体50万亿个细胞如果一一识别,免疫系统直接罢工了。所以人体进化出了一套自我检查的能力,把检查结果通过一种叫做MHC的分子展示在细胞表面。比如有个细胞被病毒入侵了,表面的MHC分子就会出现异常,T细胞就会赶过去把这个细胞杀死,之后由吞噬细胞清理战场。再比如正常细胞变成癌细胞之后,因为疯狂分裂,会产生很多异常蛋白及抗原,MHC通常会发生改变,一旦信号释放出去,T细胞大军必然赶来消灭癌细胞。但是也有些癌细胞不会坐以待毙,而是选择伪装,不改变MHC,让免疫系统无法识别,这类癌细胞我们称为不发出信号的细胞。对于那些已经发生MHC改变,吸引了T细胞,选择和T细胞正面硬刚的癌细胞该怎么办?这时候我们要知道免疫系统的暗号规则,T细胞因为杀伤力太强,稍有不慎就会伤及友军,因此沿途的细胞都会释放暗号避免被攻击,这个暗号就是免疫检查点。正常细胞的暗号不对也会被无差别攻击,这就是自身免疫性疾病,例如系统性红斑狼疮,类风湿性关节炎等。选择正面硬刚T细胞的癌细胞无意中蒙对了暗号,躲过了T细胞的追杀,这类癌细胞暂且称为能对暗号的细胞。不发出信号、能对暗号是癌细胞躲避免疫系统追杀的两个方式,这就很类似于谍战片。免疫疗法就是基于这两点对癌细胞进行纠察、反击。首先我们看不发出信号的癌细胞,这类细胞因为不发生MHC的改变,从而不能被免疫细胞识别。于是科学家就把患者的免疫细胞提取出来,人为加上一套新的识别系统,使其能监察到MHC不发生改变的细胞,这就是:嵌合抗原受体T细胞免疫疗法,简称CAR-T。世界上第一例成功的CAR-T治疗白血病的案例在美国,在2012年一个叫艾米丽的7岁女孩,她得了B细胞白血病已经几年了,经过多次化疗但是几年以后又复发,复发了以后再化疗的时候已经没有任何效果,也就是说在常规的概念当中,这种病人已经是没有希望了,就是等待死亡。家属并没有放弃,宾夕法尼亚大学的科学家在征得家属同意后,给艾米丽用上了当时并未批准的CAR-T疗法。因为艾米丽的白血病是B细胞来源,B细胞特异性表达一种蛋白CD19,而且癌细胞也表达CD19,于是科学家提取了艾米丽的免疫细胞,然后加上一套能识别CD19的系统。将免疫细胞输回艾米丽体内后,免疫细胞开始疯狂攻击表达CD19的各种细胞,当然也包括癌细胞。但是正常的B细胞也表达CD19,因此B细胞也受到攻击,艾米丽在治疗中需要注射免疫球蛋白维持免疫力,而且治疗过程中艾米丽情况更加危急,靠呼吸机熬过两周后,使用免疫抑制剂使疯狂的T细胞冷静下来后情况才好转,令人惊喜的是,体内癌细胞也完全消失。到2017年,FDA才批准了首个CAR-T疗法。尽管CAR-T疗效斩获颇丰,但是像CD19这种靶点并不好找,尽管如此,重要的是,人类在与癌症的战斗中看到了曙光,虽然只是曙光。我们再看能对暗号,也就是通过免疫检查点蒙混过关的癌细胞。CTLA-4是人类发现的第一个免疫检查点,艾莉森设计了一种蛋白专门特异性结合CTLA-4,通过阻断暗号系统,让免疫细胞重新追杀癌细胞,提出了一种全新的对抗癌症的思路。2011年FDA批准的用于晚期黑色素瘤的新药Yervoy就是基于这个原理。但是,使用CTLA-4作为暗号的细胞很多,许多正常细胞也被T细胞杀死,很多患者因此患上非常严重的自身免疫性疾病。所幸,还有其他暗号系统,由日本科学家本庶佑发现的PD-1。华人科学家陈列平教授首次揭示PD-1通路在肿瘤微环境免疫逃逸中的作用并首创以抗体阻断PD-1通路治疗癌症的方法,尽管2018年诺贝尔生理医学奖没有颁发给他,在肿瘤免疫领域,他仍是当之无愧的先驱。PD-1是当前的大热,原因有二:正常细胞不大喜欢用这个暗号,癌细胞特别喜欢用这个暗号。既然如此,FDA也就不客气了,2014年批准了两个新药,欧迪沃、可瑞达,特异性结合T细胞的PD-1蛋白,用于治疗:黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、结直肠癌、肝癌、胃癌……。我上次看到一个药能治疗这么多种疾病还是在电线杆的广告上,但是PD-1的活广告是美国前总统卡特。2015年8月,90岁高龄的美国前总统卡特被诊断为黑色素瘤晚期,癌细胞已转移至肝脏和脑,这是一种恶性度极高的癌,晚期5年生存率约5%。90岁高龄也不能化疗,这时只能放手一搏了,在可瑞达治疗4月后,奇迹就这么发生了,卡特体内的癌细胞完全消失了。并不是所有人都像卡特这么幸运,晚期黑色素瘤应用PD-1抑制剂治疗后,5年生存率也仅仅提高到了30%,很多使用PD-1暗号系统的正常细胞也被T细胞杀死,少部分患者出现了不同程度的自身免疫性炎症反应。科学家更深入研究PD-1暗号系统的工作原理,发现癌细胞通过表达PD-L1来应对T细胞的PD-1,于是科学家又开发了针对PD-L1药物,阻断癌细胞的PD-L1使其不能对上T细胞的PD-1暗号。PD-1/PD-L1可以治疗几十种癌症,但是疗效仍不稳定,很多时候T细胞对癌细胞还是无动于衷,可一旦有效,治愈率极高,这是传统化疗药物无法比拟的优势,但是这种疗法仍不能让人类彻底战胜癌症。顽强的科学家再一次发动了新一轮攻势,癌细胞其实有很多异常蛋白,这些蛋白若是单独出现,早就被免疫细胞干掉了,比如进入体内的细菌、病毒。但是因为有癌细胞的庇护,这些异常蛋白的MHC信号被屏蔽了。接下类的进攻重点是解除癌细胞对异常蛋白信号的屏蔽。做法简述如下:提取癌细胞后找出异常蛋白,然后再人工合成,把这些裸露的异常蛋白注入体内,因为没有了癌细胞的屏蔽,免疫细胞能迅速发现异常,并攻击所有带有这些异常蛋白的异己分子。于是一脸懵逼的癌细胞遭受灭顶之灾。这个原理和疫苗类似,但不能算是疫苗,被称为个体化癌症疫苗。无疑,这个疗法也增加了人类战胜癌症的几分胜算。作为一个合格的成年人应该知道:大部分的早期癌症完全可以通过手术治愈;情况稍微严重点,加上放化疗也可控制甚至治愈;极其严重的癌症也不是完全听天由命。人类与癌症的战争是一场持久战,无论悲观者把癌症描绘得多恐怖,还是莆田系把免疫疗法说得多么神奇,这场战争至少是进入了战略相持阶段。本文有许多时间节点,仔细体会,不难看出人类对抗癌症的不屈不挠、蓬勃向上的气象。为什么要理性思考、支持科学,因为有一个最硬的理由:将来人类遭遇癌症的时候,会从心底里企盼,希望科技发展得再快一点,也许多活一天,就能听到人类战略反攻的号角!
可触及的乳房肿块在乳腺专科门诊很常见,虽然大多数可触及的乳腺肿块是良性的,但乳腺癌是最常见的癌症,因此掌握正确评估乳腺肿块的知识很重要。女性乳腺癌的风险因素包括但不限于:激素替代治疗、乳腺癌个人或家族史、基因变异、胸壁辐射、月经初潮年龄低于12岁、肥胖、饮酒、未生育、未哺乳。系统的乳腺肿块评估方法包括:病史、体格检查、乳房影像学检查和组织活检。对于35岁以下、哺乳期或妊娠期的女性,初步评估首选超声检查;而对于35岁或以上的女性,建议使用超声+钼靶检查;临床可疑肿块建议组织活检。病史包括:肿块发现的时间、肿块大小和位置、是否伴有疼痛、皮肤变化、乳头变化和乳头溢液。体格检查包括:双乳对称性、是否有肿胀、肿块特征、乳头和皮肤变化。门诊查体会要求坐姿及平卧位。在坐姿时,患者将双手放在头后,肘部稍微向后,胸部向前,然后,将手放在髋部(双手叉腰),以便医生可以对锁骨上、腋窝和乳房进行查体;在卧位时,双手放在头后,医生对腋窝和乳房进行同样的查体;如果触诊到乳房肿块,医生会记录肿块位置、大小、边界、质地、活动度。如果发现淋巴结肿大,也会记录淋巴结的大小、质地和活动度情况;任何肿块特征为:质硬、边界不清、活动不佳或固定,伴或不伴有皮肤和乳头改变(如酒窝征、橘皮样变、乳头内陷等)、乳头出血和/或淋巴结肿大,应视为临床可疑,建议进一步检查。钼靶和超声是评估可触及肿块的关键影像学检查方法。乳腺成像报告和数据系统(BI-RADS)用于对乳腺影像结果进行分类,并辅助临床医生的处理。BI-RADS:1为阴性发现,但在临床可疑肿块的情况下,需要进一步检查。BI-RADS:2(良性)提示恶性风险为0%,建议进行常规筛查。BI-RADS:3(可能为良性)具有0%-2%的恶性风险,需要在6个月、12个月和24个月时进行影像学密切随访;对于乳腺体格检查的频率没有明确的共识,3到6个月的间隔是合理的。如果肿块增大或可疑,则需要进行组织活检或细针抽吸。BI-RADS:4有3个子分类—4a(癌症风险为2%-10%)、4b(癌症风险为10%-50%)和4c(癌症风险为50%-95%)。BI-RADS:5对癌症风险高度怀疑(>95%)。对于分类为BI-RADS:4和BI-RADS:5,需要进行组织活检。对35岁以下的患者发现可触及肿块时,首选超声评估。这个年龄段的人群,乳房肿块可能与月经周期有关,因此,可以先观察1到2个月经周期。如果在1到2个月经周期后肿块仍然存在,下一步首选超声检查。超声检查结果包括:实性肿块、复杂囊肿、单纯囊肿或阴性结果。超声阴性、临床恶性可疑肿块需要进一步行钼靶检查,但如果临床恶性可疑程度较低,可以在3到6个月内进行复查。单纯囊肿是良性的,可以进行常规筛查。分类为BI-RADS:3的实体肿块和复杂囊肿可以通过密切随访进行处理。所有BI-RADS:4和5的实体肿块和复杂囊肿都需要组织活检。建议对35岁或以上的患者进行超声+钼靶检查。在临床可触及的可疑肿块中,超声或钼靶检查发现BI-RADS:1,需要进行组织活检。分类为BI-RAD:2-5的结果如前所述进行管理。一般来说,无论是磁共振成像(MRI)、分子乳腺成像(MBI)还是对比增强钼靶(CEM)都不建议用于可触及乳房肿块的初步评估,MRI显示的假阳性结果比钼靶更多。妊娠相关乳腺癌是指在孕期、产后1年或哺乳期间诊断出的乳腺癌,这种情况很少见,但随着人们推迟生育,这种情况正在增加。超声是孕妇和哺乳期患者首选的影像学检查方式。虽然由于乳腺密度增加,敏感性可能受到限制,但钼靶被认为是安全的,可以考虑。MRI、MBI和CEM通常不合适。组织活检为取病灶组织在显微镜下进行病理学评估的方法。建议对所有分类为BI-RADS:4或5的病变进行组织活检,对于恶性可疑度高的女性,空芯针穿刺活检(CNB)是首选方法。如果患者有超声阴性的临床可疑肿块,应考虑立体定向、MRI引导或切除活检。活检有5种结果:良性一致性(影像结果和组织病理学结果一致)、不确定、良性不一致、高危病变(即非典型导管增生、叶状瘤和原位多形性小叶癌)、恶性肿瘤。对于良性一致结果,建议包括:常规筛查或体检和/或为期1年的6个月或12个月的影像学检查,以评估变化。所有其他活检结果都需要进一步手术切除病灶;恶性肿瘤需要进一步全身评估。虽然大多数可触及的乳腺肿块是良性的,仍建议通过影像、组织活检或两者结合来评估所有可触及的肿块,以早期发现乳腺癌。内容来源:JAMA.2022Jun30.doi:10.1001/jama.2022.9554
大约70%的女性会经历乳房疼痛,心大的认为这就像痛经一样,是一种生理现象,忍忍就好了;也有人因为乳房疼痛怀疑自己得了乳腺癌,内心极其煎熬。那么问题来了,乳房疼痛和乳腺癌是否相关?让我们看两个数据:一项对8504名主诉乳房疼痛的女性进行为期10年的跟踪研究,发现其中220(2.7%)名女性患有乳腺癌;另一项对4740名乳腺癌主要症状的调查发现只有4.7%的患者主诉乳房疼痛。所以没有证据表明单纯的乳痛与乳腺癌有关。本文仅讨论单纯乳房疼痛,指乳房疼痛不伴有其他症状,如肿块,皮肤潮红、局部发热等。乳房为什么会疼痛呢?首先从解剖学角度理解,乳房由胸3~胸5脊神经发出的肋间神经的前外侧支及前内侧支支配,上述神经走行中任何部分受到刺激都会引起乳房疼痛;胸4神经从乳房深筋膜穿过乳房直达乳头,如受刺激会产生乳头的射击样疼痛;来自乳房的疼痛刺激也会通过肋间臂神经放射至上肢内侧、腋窝。肋间神经也会接受来自胸壁、内脏(如胸膜、心脏、胆囊)发出的神经,这些部位的神经冲动也可能引起乳房疼痛。因此从解剖、疼痛起源角度,乳房疼痛可以分为两类:真性乳房痛(周期性、非周期性)、假性乳房痛(胸壁痛、内脏痛)。从生理角度,真性单纯乳房痛可能的原因包括雌激素过多、孕激素不足、泌乳素增加、饱和脂肪酸摄入增加导致乳腺细胞受体敏感性增加。周期性乳房疼痛占真性乳痛的2/3,受月经周期激素变化的影响,通常在月经前1-2周开始,在月经开始时缓解。疼痛通常是双侧的或全身性的,也可能是单侧的,并且可以辐射到腋窝。患者经常主诉相关的的乳房肿胀和结节感。激素类药物的使用会加重症状,咖啡因、碘缺乏和膳食脂肪摄入等因素也可能与周期性乳房痛有关。非周期性乳房疼痛约占真性乳痛的1/3,它不遵循月经规律。非周期性乳房疼痛往往比周期性乳房疼痛更具局限性,通常局限于乳房的特定象限,尽管疼痛可能是弥漫性的。与周期性乳房疼痛患者相比,非周期性疼痛患者通常年龄较大,发病年龄在35到50岁之间。非周期性疼痛原因可能是巨大下垂的乳房、乳腺囊肿、妊娠、血栓性静脉炎、创伤和以前的乳房手术。乳腺炎(哺乳期和非哺乳期)和乳腺脓肿等炎症性疾病的疼痛往往伴有乳房的特征性变化,如红斑、硬化、肿胀和局部疼痛,这些可以通过检查确定。炎性乳癌可能会导致类似的症状,但特征是没有疼痛,抗生素治疗无法缓解。假性乳房痛即乳房外疼痛,是乳腺门诊常见的一种乳痛。应获取详细病史,并进行体检,以帮助确定患者的症状是来自乳腺还是乳腺外结构。虽然通常怀疑是原发性乳腺疾病,但新发乳腺疼痛也可能由乳腺外疾病引起,如肌肉骨骼疼痛、肋软骨炎(Tietze综合征)或颈椎关节炎引起的神经根性疼痛。其他乳房外疼痛可能是胆囊疾病、胃肠道疾病、胸膜炎或缺血性心脏病。乳腺外疼痛的治疗需要积极诊断,并通过临床评估排除真性乳腺疼痛。病史应详细说明疼痛时间、范围、性质以及任何加重或缓解因素(概括如下表格)。还应确定是否存在其他乳房症状,如肿块、乳房变化、乳头溢液或腋窝症状、乳腺疾病家族史和激素药物应用史。门诊医生体检主要集中在寻找恶性肿瘤的迹象,排除乳腺炎或妊娠等鉴别诊断。对于胸壁压痛的评估,侧半卧位是最佳体位,因为乳房移动度较大,可以更精确地触诊胸壁,对于可复现的胸壁压痛可诊断为乳房外疼痛。乳房单纯疼痛通常会自行缓解,自行评估对于避免疫情期间不必要的就诊很重要。首先要知道单纯乳房痛不是一个急需就诊的症状,只有不到3%乳腺疼痛在后续筛查中发现乳腺癌。如果周期性乳房疼痛影响生活质量或睡眠、疼痛持续3个月且治疗无缓解,建议就诊。就诊是出于接受专科治疗的考虑,而不是因为这种情况下乳腺癌风险会增加,可用彩超或钼靶辅助检查以求进一步心理安慰。解释和心理支持在治疗乳痛中起着重要的作用,临床医生通过仔细体检以排除任何可触及的异常,并解释疼痛与乳腺恶性肿瘤之间缺乏联系,就可能会极大缓解症状。确保患者穿戴合身的内衣至关重要,因为许多研究证实,通过纠正这种情况,症状可能会完全缓解。避免高脂、咖啡因、可可制品和含有甲基黄嘌呤的食品的饮食调整,以及增加饮食中大豆含量,可能会缓解一些症状。非处方产品和补充剂可能对周期性和非周期性乳房疼痛都有一定的益处。以前曾使用过的许多干预措施,包括:更换口服避孕药、利尿剂、抗生素、吡哆醇、替勃龙和维生素E,由于缺乏经证实的疗效,指南也不推荐使用这些干预措施治疗乳痛。月见草油仍然普遍使用,但与安慰剂相比,没有经证实的疗效,不推荐常规使用。局部使用非甾体抗炎药,如双氯芬酸或吡罗昔康,对许多患者有益,应被视为一线治疗。多巴胺激动剂溴隐亭也被广泛使用,效果良好。在二线治疗中可以考虑激素治疗,然而,因为有显著的副作用,限制了它们的使用。雌激素受体阻滞剂他莫昔芬在治疗真性乳痛方面最有效,但必须考虑静脉血栓栓塞的风险,可在有限时间(6个月)内以低剂量(10mg)给予,以限制副作用。其他可能被考虑的激素治疗包括达那唑(一种具有不同耐受性的雄激素)和奥美洛昔芬(一种选择性雌激素受体调节剂)。祖国医学中疏肝理气类药物(大多数是中成药)也有一定作用。乳房疼痛是所有年龄段女性的常见症状。在大多数情况下,乳房疼痛是轻微的,与严重的疾病或癌症无关。应进行彻底的病史和体检,以确定是否需要影像学检查(钼靶、彩超)。如果体检结果为阴性且影像学检查结果正常,大多数女性可以放心,她们没有乳腺癌,通常不需要干预。对于轻度至中度疼痛的患者,应首先尝试保守的非药物治疗策略;对于那些有严重症状影响生活质量的患者,应考虑进行他莫昔芬短期治疗。如果他莫昔芬无效,可以考虑使用达那唑或溴隐亭。应告知患者药物相关的不良反应,并协调短期随访以评估是否需要继续治疗。
由于近期FDA批准了阿贝西利、帕博利珠单抗以及奥拉帕利在术后辅助治疗中的使用,早期乳腺癌(EBC)的治疗选择面正在迅速扩大。人们对这些药物在临床上如何使用、以及使用过程中可能出现的问题会产生许多疑问及担忧,正如人生的很多困惑不是来自于无从选择,而是选择过多。考虑到CDK4/6抑制剂在转移性激素受体(HR)阳性、HER2阴性乳腺癌中的明显获益,当PALLAS和PENELOPE试验均发现派柏西利在辅助治疗中没有益处时,许多医护人员感到困惑和失望。事实上,CDK4/6抑制剂在早期乳腺癌中的第一个阳性数据来自monarchE试验,该试验证明阿贝西利加内分泌治疗(ET)显著提高了无侵袭性疾病生存。因此,FDA随后批准阿贝西利+内分泌应用于HR阳性、HER2阴性、淋巴结阳性、高复发风险、Ki-67≥20%早期乳腺癌的术后辅助治疗。我们现在面临的问题是确定哪些患者属于这种高风险早期乳腺癌人群,从而有指征使用阿贝西利辅助治疗。淋巴结4个及以上转移的患者很明显属于高风险,但评估1-3个淋巴结阳性的高危人群则比较模糊。ASCO和NCCN指南推荐阿贝西利辅助治疗的证据基于monarchE试验中意向治疗人群的特征(≥4淋巴结转移;1-3个淋巴结转移时包含以下1项:肿瘤≥5cm、分化3级、Ki-67≥20%),而FDA批准阿贝西利仅适用于HR阳性、淋巴结阳性且Ki-67≥20%的早期乳腺癌患者;这两者不一致也带来了阿贝西利使用的困惑。Ki-67长期以来一直是乳腺癌预后的生物标志物,但鉴于其评估的异质性,FDA批准了阿贝西利的配套标准化Ki-67诊断分析,其优点是将该分析的许多特征标准化,以解决Ki-67分析问题。Ki-67目前是一个常规检测指标,个人认为:对于Ki-67表达接近但不完全符合≥20%的临界值(例如,18%-19%)、尤其是在存在其他高风险特征的情况下,需要重新评估肿瘤大小、分化程度并进行综合考虑。关于在早期乳腺癌中使用PARP抑制剂,OlympiA试验表明,与安慰剂相比,奥拉帕利显著延长了胚系BRCA突变、HER2阴性、高危早期乳腺癌患者的无侵袭性疾病生存期,这是一个关键进展。OlympiA研究人群主要由三阴性乳腺癌(TNBC)患者组成,也包括HR阳性、HER2阴性的较小亚组(<20%),提示我们注意在这种情况下使用PARP抑制剂的潜在益处。早期乳腺癌治疗现在有了这些选项,我们如何最好地使用决策共享方法为患者提供个性化治疗选择?最近,我线上接诊了一名BRCA阳性、HR阳性的局部晚期疾病患者。尽管她对新辅助治疗反应良好,但在术后发现了少量残留病灶。在考虑如何同时使用奥拉帕利(PARP抑制剂)和阿贝西利作为可能的治疗选择时,我们讨论了奥拉帕利、阿贝西利加内分泌和单独使用内分泌治疗的益处。一方面,OlympiA的数据对BRCA突变早期乳腺癌人群具有吸引力;另一方面,奥拉帕利可能产生严重的毒性,包括恶心、贫血、中性粒细胞减少和疲劳,这对刚刚从手术和之前化疗中恢复的患者来说是一个挑战。我建议:如果她因不耐受而停用PARP抑制剂,阿贝西利加内分泌治疗是另一个具有类似益处的选择,尽管伴随着不同的毒性。此外,因为疫情期间,她也可以选择单独使用内分泌治疗,以尽量减少额外毒性监测和就诊的必要。内分泌治疗联合奥拉帕利或阿贝西利是有获益的,在开始治疗时可以根据需要考虑剂量调整和/或支持性护理药物。在这种情况下,关键是医生与患者共同决策,让患者意识到复发风险的降低以及这些药物带来的益处和不良反应的大小,如果认为不良事件无法控制,也可以停止治疗,并讨论其他可用的治疗方案。在讨论了将奥拉帕利、阿贝西利联合内分泌治疗的风险和获益后,也有小部分患者对这些药物带来的微小绝对获益不感兴趣以及这些靶向药物可能给日常生活带来的负担表示担忧。当然,大多数患者会开始联合治疗,因为中断治疗的门槛较低,尽管在遇到毒性或需要额外的支持性护理药物来管理这些毒性。因此,关于如何在辅助治疗中对这些靶向药物进行最佳组合的研究在未来具有重要意义。根据KEYNOTE-522试验的阳性结果,FDA在2021年批准帕博利珠单抗应用于高危、早期三阴性乳腺癌的新辅助治疗,并继续作为辅助单药治疗。医生需要确定最有可能从免疫治疗中受益的患者,并考虑到免疫相关不良事件的风险,其中一些可能是永久性的;此外,告知患者在标准化疗中加入免疫治疗的优点和风险也是至关重要的。我看过一个新辅助帕博利珠单抗治疗年轻患者的病例报告,患者指出她的疲劳感逐渐增加,这在接受紫杉和蒽环类化疗的患者中并不罕见;事实证明,她患上了严重的甲状腺功能减退症,免疫治疗可能影响甲状腺功能从而导致疲劳感,但这很可能与化疗后的累积性疲劳混淆,随后她接受了甲状腺激素替代治疗并好转。确定适合新辅助免疫治疗的患者一个指征是肿瘤大小:KEYNOTE-522入组的患者,如果有淋巴结受累,肿瘤直径为1-2cm;或者无论淋巴结受累情况,肿瘤>2cm。问题来了,1.8厘米肿瘤的患者真的不太可能受益吗?就临床现实而言,内科医生倾向寻找各种理由对三阴性乳腺癌进行新辅助免疫治疗,外科医生倾向于直接手术。另一个问题涉及PD-L1状态,这是转移性三阴性乳腺癌免疫治疗的既定标准。然而,在早期三阴性乳腺癌中对帕博利珠单抗的批准并不取决于PD-L1状态,但分析表明,PD-L1阳性患者与PD-L1阴性患者相比,病理完全缓解率更高,无事件生存率更高。因此我建议三阴性乳腺癌的检测应常规包括PD-L1状态,考虑到早期三阴性患者中有很大一部分是新辅助治疗的候选者,如果患者进展为转移性疾病,FDA对帕博利珠单抗的适应症要求PD-L1综合阳性评分≥10,尽管我们已经获得转移前的PD-L1信息,对于转移灶我们仍建议再次活检,并重新检测PD-L1状态。既然数据显示奥拉帕利辅助治疗有益,那么对于早期乳腺癌患者,除了那些有明显家族史的患者外,我们应该为谁提供胚系BRCA检测?NCCN指南明确规定了哪些三阴性乳腺癌患者应该接受检测,而且随着二代测序普及与检测费用降低,基因检测成本效益将会大大提高,对于三阴性乳腺癌,年龄可能是BRCA检测的非限制性因素;但HR阳性乳腺癌患者呢?在OlympiA研究中,HR阳性代表了大多数乳腺癌患者和一小部分OlympiA研究患者群体。HR阳性患者往往无提示存在胚系BRCA突变的家族遗传倾向,因此我们可能会错过可能从奥拉帕利获益的HR阳性患者的BRCA检测。既然我们的目标是继续最好地识别那些可能从辅助奥拉帕利中获益的早期乳腺癌患者,那么我们现在是为所有HR阳性乳腺癌患者提供检测,还是像无家族史的三阴性乳腺癌患者一样,建立一个适合年龄的临界值?OlympiA数据显示,高风险HR阳性患者中的许多人应该接受检测,以免错过对可能受益于奥拉帕利的患者的识别。目前,我的方法是对HR阳性疾病患者进行个案研究,评估复发风险,根据风险高低选择是否检测。在乳腺癌初诊时,与患者讨论BRCA检测可能会非常困难,特别是考虑到检测结果可能会对合适的手术决策产生潜在影响。此外,BRCA遗传基因检测还需要采集家庭信息,患者可能对将基因突变传给子女有歉疚感,并承担这种歉疚情绪造成的持续性后果。就我个人而言,我会在门诊咨询中大概介绍基因检测的概念和作用,并告知我们将在后续诊疗及随访中继续与患者及其家属更深入地讨论这一问题,目的是在尽可能掌握多的信息背景下医患共同做出治疗决策。由于PARP和CDK4/6抑制剂对早期乳腺癌的治疗是如此之新,我们还没有数据表明对这些药物序贯使用能否增加的获益,以及如何最好地对它们进行序贯,或者是否可以将它们联合。评估这些药物的组合的研究正在进行,但尚未公布结果。关于为什么派柏西利在PALLAS研究是阴性结果,而阿贝西利在monarchE研究是阳性结果的争议持续存在:是monarchE试验入组的条件更严格:高风险、淋巴结阳性、Ki-67≥20%?是不间断每日两次连续给药方式?还是阿贝西利更广泛的针对CDK4而不是CDK6,同时也抑制CDK2和CDK9的作用机制?正在进行的NATALEE研究可能会给我们答案,该试验评估HR阳性、HER2阴性早期乳腺癌(包括淋巴结阴性和淋巴结阳性疾病)患者使用辅助低剂量瑞柏西利+内分泌治疗3年的疗效,这与PALLAS和monarchE研究中使用2年标准剂量CDK4/6抑制剂+内分泌治疗不同。对于患者来说,持续数年的辅助治疗方案显然具有挑战性,这会导致疲劳和/或需要定期的实验室评估和监测,尤其是在化疗、手术、放疗等之后。在疫情流行期间,随着越来越多的患者要照顾和监督经常在家远程学习的儿童,情况尤其如此。我们必须认识到,这些疗法确实会逐步改善疗效,但它们会带来经济、身体和情感方面的代价,而且对一些患者来说,潜在的好处可能不会超过风险,尤其是在复发风险较低的情况下。尽管存在着各种问题及挑战,对它们的思考可以帮助我们更好梳理出从这些新治疗选择中受益最多的患者亚群,并有助于指导如何最好地将适当的分子标记物检测纳入我们的临床实践。随着治疗选择的增多和个体化治疗的普及,决策共享变得越来越重要。上述思考源于最新临床研究试验,循证胜于雄辩,对循证的思辨才是对这些研究的最大尊重。
20世纪80年代,Dr.DennisSlamon发现大约25%至30%的乳腺癌以Her-2基因扩增为特征,导致Her-2蛋白在细胞表面过表达。无论疾病分期如何,这种过度表达与恶性疾病生物学行为和不良预后有关。随着对Her-2基因扩增和蛋白过表达理解的深入,出现了许多检测肿瘤是否在细胞表面过表达Her-2蛋白的方法。通过扩增或过表达被确定为“Her-2阳性”的癌症显示,抗Her-2靶向治疗(比如曲妥珠单抗)尤其有效。然而,当患者的肿瘤没有Her-2过度表达时,他们似乎没有受益于曲妥珠单抗的治疗。传统上,Her-2表达的测量是通过免疫组织化学(IHC)分析来完成的,这是对肿瘤标本切片进行染色,以确定细胞表面的Her-2蛋白的一种方法:如果肿瘤评分为3+,则确定其具有HER2过度表达;IHC评分为2+的肿瘤样本是不确定的,需要通过原位杂交(ISH)进行检测,如果ISH检测呈阳性,则认为Her-2呈阳性;如果样本为Her-2+且ISH检测为阴性,或者如果IHC为0或1+,则认为该肿瘤为Her-2阴性。根据目前治疗指南,对于不是Her-2过度表达或扩增的肿瘤,不建议使用Her-2靶向治疗。然而,近年来,诸如T-Dxd(DS-8201)等Her-2抗体偶联药物(ADC)的开发改变了HER2阳性乳腺癌的治疗前景。这类药物通过靶向结合癌细胞表面过表达的Her-2,进入细胞内释放毒性载荷,杀伤癌细胞,并通过旁观者效应进一步损伤邻近细胞,从而达到较强治疗效果。此外,ADC也可以对HER2表达水平较低的癌细胞产生作用。换句话说,HER2过表达不一定是发挥HER2抗体偶联药物抗肿瘤作用所必需的。早期数据表明T-Dxd不仅对Her-2过表达的肿瘤有效,而且对Her-2表达水平较低(1+或2+)的肿瘤也有效。因此,根据Her-2表达水平对肿瘤进行区分:目前没有专门批准治疗“HER2-低表达乳腺癌”的疗法、没有任何明确证据表明Her2-低表达乳腺癌与Her-2阴性乳腺癌(IHC0)表现不同、也没有强有力的证据表明Her-2低表达乳腺癌在生物学上是一种独特的疾病亚型。简单地说,Her-2即使在低水平表达,也可能通过抗体偶联药物(如T-Dxd)用于向肿瘤细胞提供靶向化疗。T-Dxd的Ib期数据显示:在Her2-低表达晚期或转移性乳腺癌患者中,其治疗活性水平很有前景。在该试验中,Her-2低表达的定义为:IHC2+/ISH-、IHC1+/ISH-或未经测试的IHC1+/ISH。尽管该试验中的患者接受了大量前线治疗处理,仍有37%的Her-2-低表达乳腺癌患者对这种抗体偶联药物有客观反应,这些数据证明T-Dxd即使在Her-2表达水平较低的情况下也可能有效。最近,随机III期DESTINY‑Breast04试验将T-Dxd与医生选择的标准化疗相比较,用于HR阳性或HR阴性、Her-2低表达、之前接受过1-2线化疗、不可切除或转移性乳腺癌患者。试验数据表明,在该患者群体中,T-Dxd对无进展生存率(PFS)和总生存率(OS)有获益。我本人也很期待该试验的数据能尽快正式发表,因为如果OS和PFS的获益差异确实很大,这将是I级证据,DESTINY-Breast04数据也有望改变现有诊疗模式。此外,T-Dxd是否对HER2IHC0患者有益也是我目前很感兴趣的内容。因为没有任何乳腺肿瘤完全不表达Her-2,并且有一些早期证据表明T-Dxd甚至对IHC为0的肿瘤也可能有益。因此,这项试验的生物标志物数据一旦公布,将成为我关注的重要部分。Her-2检测仍然是一个有争议的领域。许多研究表明,由于固定技术、固定时长等原因,IHC分析充满了实验室间和解读间的差异。在临床实践中,一个实验室可能判定肿瘤为IHC0,另一个实验室可能称同一样本为IHC2+。如果某一特定疗法(如T-Dxd)被证明对Her2-低表达患者有益,从而使这类患者获得有效及获批的治疗,我们还需要标准化IHC检测技术,以便确保准确识别最有可能从该疗法中获益的患者。个人认为提高Her-2表达检测标准化的措施是重要的进步。此外,临床医生必须与病理医生充分合作:(1)对Her-2和乳腺癌患者的其他生物标记物进行适当的IHC和ISH检测,(2)充分理解并共同解读收到的病理报告。
在过去几年中,早期乳腺癌(EBC)的治疗模式经历了快速发展。本文分享2022年ASCO现场研讨会上有关EBC最新进展的关键临床研究。高危激素受体阳性EBC的更新MonarchE:阿贝西利联合内分泌辅助强化治疗2021年,FDA批准CDK4/6抑制剂-阿贝西利与内分泌治疗(ET)联合用于激素受体(HR)阳性、HER2阴性、淋巴结阳性、Ki-67评分≥20%、高复发风险EBC患者的辅助治疗,该批准基于2年阿贝西利联合标准ET对比单纯ET的随机III期MonarchE研究。阿贝西利联合ET组的3年无侵袭性疾病生存率(iDFS)为88.8%,ET组为83.4%,带来5.4%的显著获益(HR:0.696;p=0.0001),且各亚组之间具有一致的获益。然而,在初步3年随访的分析中,添加阿贝西利没有总生存(OS)获益。值得注意的是,在高危组中,高Ki-67可预测更差的无侵袭性疾病生存,但不能预测阿贝西利的获益。这就是为什么ASCO和NCCN推荐阿贝西利用于治疗≥4个淋巴结或1-3个淋巴结合并以下一项:分化3级、肿瘤≥5cm、Ki-67≥20%的原因。阿贝西利的不良事件管理不良事件(AEs)与已确定的阿贝西利安全性一致。MonarchE报道,与单独使用ET相比,阿贝西利联合ET组腹泻、肺栓塞和间质性肺病的发生率更高。接受阿贝西利治疗的患者应服用洛哌丁胺等止泻药、增加液体摄入量、并在出现腹泻迹象时通知治疗团队。关于中性粒细胞减少症,应在前4个周期开始时密切监测有差异的全血细胞计数。剂量调整可用于腹泻和中性粒细胞减少症的患者。BRCA突变EBC的治疗更新OlympiA:奥拉帕利辅助强化胚系BRCA突变的EBC治疗是一个正在探索的领域。早些时候,NeoTALAII期研究报告,在HER2阴性、BRCA突变的EBC中,使用PARP抑制剂特拉唑帕利进行新辅助治疗可达近50%的病理完全完全缓解(pCR),类似于标准化疗。最近,OlympiAIII期研究比较了辅助奥拉帕利与安慰剂对胚系BRCA1/2突变的HER2阴性疾病患者的疗效,入组患者为HR阳性EBC或早期三阴性乳腺癌(TNBC)。在36个月时,奥拉帕利组的侵袭性无病生存率为85.9%,安慰剂组为77.1%(HR:0.58;P<0.001)。奥拉帕利治疗后的OS有轻微且具统计学意义的改善(48个月OS率:89.8%对86.4%;HR:0.68;P=0.009)。基于这些结果,FDA批准了奥拉帕利在胚系BRCA突变、HER2阴性高危EBC的辅助治疗。奥拉帕利:不良事件管理贫血是PARP抑制剂最常见的不良事件;OlympiA试验中,接受奥拉帕利治疗的患者中有5.8%需要输注红细胞,而安慰剂治疗的比例为0.9%。贫血、中性粒细胞减少和血小板减少可以通过剂量调整来控制。虽然25%的受试者因不良事件而减少了奥拉帕利的剂量,9.9%的人因不良事件停止服用(安慰剂组为4.2%),但两组受试者的整体健康质量无显著差异。奥拉帕利曾报道过肺炎、继发性骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病,但这些都很少见。谁应该检测BRCA1/2突变?关于EBC患者是否进行BRCA突变检测的问题一直存在争论。我们知道,所有转移性乳腺癌患者和所有年龄小于60岁的三阴性患者都应该接受检测。在某些时候,指南可能会建议对所有乳腺癌患者进行检测。目前,除了符合NCCN指南的患者外,对可能从奥拉帕利获益的患者进行BRCA测试是合理的。 免疫治疗在早期三阴性乳腺癌(TNBC)中的作用TNBC占所有乳腺癌的15%至20%,是一种具有免疫原性的特殊亚型。与其他乳腺癌亚型相比,TNBC通常对PD-1/PD-L1抑制剂反应更灵敏、肿瘤浸润淋巴细胞水平更高、PD-L1表达更高、基因组更不稳定、肿瘤突变负荷更高。单一免疫检查点抑制剂治疗在转移性TNBC中产生中度应答(总体反应率:~25%);进一步分析发现这种反应在PD-L1阳性、肿瘤浸润淋巴细胞水平较高的患者中更为常见(总体反应率:~40%)。联合治疗在TNBC中显示出更强的效应。2021,FDA批准帕博利珠单抗联合化疗作为高风险早期TNBC患者的新辅助治疗,术后继续进行帕博利珠单抗辅助治疗。目前的研究方向是进一步优选患者,在治疗过程中尽早使用PD-1/PD-L1靶向药物以降低复发风险。KEYNOTE-522研究帕博利珠在早期TNBC的批准基于KEYNOTE-522的结果,该研究纳入了肿瘤直径为1-2cm合并淋巴结受累及,或无论是否有淋巴结累及、肿瘤直径>2cm的患者。新诊断为T1cN1-2或T2-4N0-2TNBC的患者随机接受帕博利珠单抗或安慰剂的新辅助治疗。手术后,帕博利珠单抗继续作为单药辅助治疗。帕博利珠单抗组的病理完全缓解(pCR)率提高了14%(64.8%对比安慰剂组的51.2%),有更高的3年无事件生存率(84.5%对比76.8%)。无论是接受帕博利珠单抗还是安慰剂治疗,经治疗达到pCR的患者3年EFS率为93%。pCR组相比未达到pCR组的EFS率较高;帕博利珠单抗组的EFS率与安慰剂组相比明显更好(67.4%对56.8%)。IMpassion031研究IMpassion031是一项正在进行的III期临床试验,入组患者肿瘤直径大于2cm,分期为II/III,所有患者术前均接受白蛋白紫杉醇序贯阿霉素+环磷酰胺治疗,将患者随机分为新辅助阿替利珠单抗组和安慰剂组,然后分别进行阿替利珠单抗辅助单药治疗或观察。阿替利珠单抗组的pCR率显著提高(58%比安慰剂组的41%),且无论PD-L1表达如何,获益都是一致的。我们正在等待EFS的数据。GeparNUEVO研究GeparNUEVO是一项规模相对较小的随机II期试验,比较了174例未经治疗的早期TNBC患者的新辅助化疗联合杜伐单抗(durvalumab)与安慰剂的疗效。大约3.5年的中位随访后,在pCR率相对轻微改善(53.4%对44.2%;P=0.224)的情况下,杜伐单抗显示3年OS率有轻微但统计学显著的改善(95.2%对83.5%;HR:0.24;P=0.0108)。总的来说,杜伐单抗的这些结果与KEYNOTE-522中的帕博利珠单抗和IMPassion031中的阿特利珠单抗的结果一致,看到在早期患者中增加免疫治疗的益处还是令人鼓舞的。在早期乳腺癌中免疫相关不良事件的管理免疫相关不良事件(IRAE)在EBC中很常见,因为患者的免疫系统通常比转移患者更完整。由于IRAE几乎可以影响任何器官,医疗专业人员需要有一个较低的阈值来识别可疑的IRAE。尽管可能存在严重的危及生命的毒性反应,EBC中出现的大多数IRAE为轻度至中度。起病时间有所不同,大多数IRAE往往发生在治疗期间,少数IRAE甚至可能在停止治疗后几年发生。早期识别和治疗至关重要。除内分泌毒性外,大多数IRAE是可逆的。在KEYNOTE-522中,报告的IRAE包括18%患者的输液反应、15%的甲状腺功能减退、6%的严重皮肤反应和5%的甲状腺机能亢进。糖尿病和肾上腺功能不全的发生率较低(<3%),但这些事件是不可逆的,必须在手术前确定。评级和管理IRAE的指南可从ASCO、SITC、ESMO和NCCN获得。类固醇激素在治疗大多数IRAE方面非常有效,但可能需要中断现有免疫治疗。一旦IRAE消退,大多数患者可以重新开始免疫治疗。在新辅助治疗中,重新开始治疗可能会推迟到手术后。未实现pCR且已转为卡培他滨或奥拉帕利治疗的患者可能会经历更严重的IRAE。有些毒性,如结肠炎,可以有效控制,但随后又会反复发作。 早期乳腺癌围手术期药物治疗选择治疗模式围手术期治疗指南编写仍在完善中,尚未形成共识。对于BRCA未突变的高危患者辅助强化治疗,阿贝西利联合内分泌治疗可能适用于HR阳性EBC患者,卡培他滨适用于TNBC患者。如果患者先前接受过免疫治疗(如新辅助治疗),他们可以在手术后继续进行免疫治疗和辅助化疗。对于具有胚系BRCA突变HR阳性的患者,目前的最佳治疗方法可能是奥拉帕利加内分泌治疗;另一种选择可能是阿贝西利,因为在MonarchE中可以看到无侵袭性生存的获益。早期TNBC患者也可接受KEYNOTE-522方案的帕博利珠单抗加新辅助化疗。对于那些没有实现pCR的BRCA突变患者,可以选择奥拉帕利联合帕博利珠单抗治疗。最后,放射治疗与帕博利珠单抗联合应用是另一种辅助选择。辅助免疫治疗的作用如果患者接受了新辅助免疫治疗,辅助免疫治疗是否有作用?在GeparNUEVO研究中,杜伐单抗仅在新辅助治疗使用。在KEYNOTE-522中,术前和术后均给予帕博利珠单抗。尽管交叉试验比较存在问题,但这些研究的长期EFS曲线非常相似。鉴于毒性风险,这就提出了我们是否应该在新辅助免疫治疗后进行辅助免疫治疗的问题。我们可能会从正在进行的III期SWOG1418研究(NCT02954874)中得到答案,该研究将新辅助化疗后仍有残留病灶的患者随机分为帕博利珠单抗组和观察1年组;另有III期IMpassion030研究(NCT3498716),该研究评估阿替利珠单抗加辅助化疗治疗早期TNBC1年。如前所述,在获得pCR的患者中,KEYNOTE-522中的EFS率与未使用帕博利珠单抗的患者相比具有可比性。这些刚刚接受了化疗的患者能否省略帕博利珠单抗治疗?或者,像GeparNUEVO一样,他们能接受更短的新辅助免疫治疗吗?希望我们能够识别生物标志物,以帮助确定哪些患者最有可能实现pCR。在KEYNOTE-522未实现pCR的患者中,超过10%的患者仍然受益于在化疗中添加帕博利珠单抗,但超过三分之一的患者在3年内复发。这一人群仍然需要更有效的治疗。免疫治疗的最佳化疗组合由于并非所有EBC患者都需要铂类,因此关于哪种化疗搭配是最佳的,是有实质性意义的讨论。辅助卡培他滨通常用于新辅助治疗后有残留病灶的TNBC患者,并具有经证实的OS优势。但是它应该与免疫治疗同时给予吗?在近期一项研究中,在紫杉醇或卡培他滨治疗转移性TNBC中加入帕博利珠单抗显示卡培他宾联合治疗效果良好,12周时的ORR为43%,表明其在早期治疗中可能是安全有效的。已经有多豁免蒽环类的方案,但蒽环类药物仍然为淋巴结阳性TNBC患者提供了巨大的益处。例如,在ABC试验中,蒽环类药物与环磷酰胺、甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶相比,侵袭性DFS改善了约11%。目前的临床证据可能令人困惑。在TONIC研究中,蒽环类药物在用nivolumab进行免疫治疗之前是有益的。然后,I-SPY2研究表明,不含蒽环类药物的帕博利珠单抗的表现与阿霉素、环磷酰胺和紫杉醇一样好。剂量密集很重要,因为剂量密集方案提供了更好的OS。然而,生长因子(非格司亭)必须与剂量密集型化疗同时给予以预防骨髓抑制,其对免疫治疗效果的影响尚不清楚。希望我们能从GeparDouzeIII期研究(NCT03281954)中得到一些答案,该研究将TNBC患者随机分为免疫治疗组和非免疫治疗组,每2或3周接受一次新辅助蒽环类药物治疗。关键信息•高危早期乳腺癌围手术期治疗指南仍在不断完善。•对于BRCA未突变患者,考虑对HR阳性的早期高危乳腺癌采用阿贝西利加内分泌辅助强化治疗,对早期三阴性乳腺癌采用卡培他滨强化治疗。•对于具有胚系BRCA突变的高危患者,HR阳性考虑使用辅助奥拉帕利加内分泌强化治疗,三阴性患者使用帕博利珠单抗强化治疗。
“医生,你知道悲伤乳头综合症吗?当我洗澡的时候碰触乳头,总会感受到一种莫名的悲伤涌上心头,这是一种很厌世的感觉,不论自己本来有多么快乐也好,在那一刻都总会被这种绝望、委屈和难过的感觉充斥,我该怎么办?”这就是所谓的悲伤乳头综合症(sadnipplesyndrome),指当乳头受到刺激的时候,会出现种种绝望、厌世、空虚和抑郁等感觉,亦或是强烈的想念母亲、想念家乡的感觉;不仅是女性才会有这样的体验,不少男性也表示自己有悲伤乳头综合症的感受;目前临床上主要认为这是一种生理反应,而非病理性或者情绪性疾病,不用太担心,也不需要特殊治疗。关于悲伤乳头综合症的成因看法不一,在医学界并没有一个确切的答案。有人认为这是先天性的,亦有人认为与荷尔蒙有关,其中有个特别有趣的说法:悲伤乳头综合症源于我们心底的羞耻感,如果自幼便被灌输亲热、抚摸身体等事是羞耻、肮脏的,他们长大后便对这些行为产生压抑倾向,当乳头受到触摸刺激的时候,便会产生一种内疚的罪恶感,从而出现悲伤乳头综合症中所指的难受感觉。尽管目前关于悲伤乳头综合症的成因没有明确的解释,有个很类似的症状,叫做焦虑性喷乳反射(dysphoricmilkejectionreflex,D-MER),也许对弄明白悲伤乳头综合症是什么能提供一些线索。当刺激产妇的乳头时,神经冲动传达到大脑,引起垂体分泌催产素,催产素使乳腺细胞和乳腺管周围的小肌肉细胞收缩,将乳腺泡中的乳汁压向乳导管,到达乳窦并暂时储存,当再刺激乳头时,乳汁就象喷泉一样喷出,这就叫喷乳反射。D-MER最早在2007年提出,其特征是在排奶前30-90秒开始出现一波消极、压倒性、无法控制的负面情绪,甚至会在胃部产生空洞或翻腾的感觉,而当母乳开始释放并且婴儿开始吞咽母乳时,这种症状会逐渐减轻或消失。这种感觉可能会给母亲带来心理压力,影响她的自我意识,进一步影响与婴儿亲子关系。此外,这些症状可能会干扰母亲维持母乳喂养的计划,例如,女性可能会减少母乳喂养、更早断奶。轻症D-MER可能会在产后3个月内消失,严重的可能在整个母乳喂养期间持续存在。需要明确,D-MER不是对母乳喂养的心理反应,而是一种生理反应;不是产后抑郁症,也不属于产后情绪障碍;不是母亲本身厌恶母乳喂养、对母乳喂养的不耐烦、乳头疼痛,也不是在用吸奶器吸奶时因为母婴分离引起的悲伤。一些研究发现少数女性在以下情况下也会出现与哺乳无关的D-MER型感觉:不安腿综合征(Restlesslegsyndrome),经前烦躁不安,绝经前的潮热,性生活中碰触乳头引起的情绪反应,性高潮后的心境恶劣、癫痫发作之前胃部的烦躁感觉,这些情况可能都是由多巴胺下降导致的。如果女性在这些情况下有类似的情绪反应,那她在哺乳时经历DMER的可能性会更大。因此,D-MER可能与乳汁分泌时体内的多巴胺水平下降有关。泌乳反射本身是与泌乳素和催产素升高有关的,并不是由多巴胺的下降引起的。但是分泌乳汁过程中的焦虑感(以及其他所有负性的感觉),与多巴胺水平不适当的下降有关。之所以泌乳过程中会涉及多巴胺,是因为多巴胺会降低泌乳素和催产素的分泌,催产素降低也会导致D-MER。所以母亲在分泌乳汁的过程中,身体需要抑制多巴胺的分泌。通常情况下,如果多巴胺只是适当地下降,进行母乳喂养的母亲是不能察觉到的。但是在D-MER母亲中,为了充分泌乳会事先使多巴胺下降至不正常范围,从而引起即时和短暂的负面情绪反应,直到多巴胺水平重新稳定。事实上,多巴胺再摄取抑制剂(如安非他酮)可以增加多巴胺的利用率,从而消除女性的D-MER症状。红景天或金黄根等草药可作为单胺氧化酶抑制剂,抑制多巴胺和其他神经递质的分解,并可能改善哺乳期母亲的D-MER症状;上述证据强化了多巴胺对母乳喂养期间引起D-MER的假设。哺乳期间有出现类似抑郁、悲伤症状的母亲一定要区分自己是D-MER还是产后抑郁。另外,如果一个母亲的D-MER症状很严重,孩子还有可能面临被断奶的风险。但D-MER本身并不是断奶的充分理由。所以无论如何在做出断奶决定之前,请先考虑跟有相关经验的心理咨询师或者正规医院的母乳喂养专家请教。现在让我们回到最初的问题,悲伤乳头综合症可能是在乳头受刺激时,大脑误以为要开始为泌乳做准备,从而造成一过性多巴胺下降,引起一系列负面情绪。人类的快乐有两种模式:一种是先甜后苦,比如吃甜食,喝奶茶,快乐来也匆匆去也匆匆,快乐之后是无尽空虚,这就是多巴胺的作用模式。另一种是先苦后甜,比如通过慢跑30分钟得到身心愉悦,看傅医生的科普文章觉得奇奇怪怪的知识又增加了,亦或天赋异禀解决了哥德巴赫猜想,这都是内啡肽的作用模式。烟、酒、甜食、短视频这些都属于多巴胺模式范畴,而健身房、图书馆、培训机构就是内啡肽模式,这也是两者商业运行逻辑不同背后的神经生理学基础。我们猜测伤心乳头综合症属于多巴胺作用模式范畴,因此,可以尝试通过内啡肽作用的一些行为(比如:运动、阅读、思考)来缓解悲伤乳头的一些负面症状。
这是个比较大胆的话题,也是个值得探索的领域。在印象中三阴性乳腺癌(TNBC)意味着更强的侵袭性及不良预后,为了改善生存,大多数的早期患者接受了化疗。虽然全身化疗可以提高生存率,但它也可以诱发与年龄相关的急性和慢性副作用,例如:卵巢早衰和认知障碍。也有年轻患者感慨:化疗是一种怎样的人间疾苦。此外,鉴于TNBC的异质性生物学特征,对所有患者进行(相同)化疗可能是不可取的。CACA指南对TNBC的化疗推荐:pT1bN0患者接受TC方案化疗;pT1c及以上,N0患者接受EC-wP方案化疗;pN+患者接受ddEC-wP方案化疗。因此在现有诊疗模式下探讨年轻、N0、TNBC患者豁免化疗似乎是不可能的。但别忘了,历史是我们最好的老师之一。 回顾历史,我们发现:在荷兰,20多年之前,淋巴结阴性是有利的预后因素。此外,在那个时代,淋巴结阳性的绝经前乳腺癌患者有辅助化疗的指征,而淋巴结阳性的绝经后乳腺癌患者建议辅助内分泌治疗,激素受体状态尚未纳入指导辅助全身治疗的选择。也就是说,在那个时代,年轻、淋巴结阴性的TNBC患者未接受化疗。肿瘤浸润淋巴细胞(sTIL)增加与TNBC的良好预后相关。然而,这种相关性是否适用于淋巴结阴性(N0)、年轻(<40岁)和未化疗的患者,从而可作为化疗降级策略的指标?2022-03-31JCO发表的一篇论文试图解答这个问题。该研究从基于荷兰人群的登记研究中选择了1989年至2000年间诊断为TNBC淋巴结阴性的所有患者作为研究对象,患者诊断时年龄<40岁,未接受(新)辅助全身治疗,与当时的标准实践相同。根据sTIL对患者进行分类(<30%、30%-75%和≥75%)。对总生存期进行了多变量Cox回归分析,以或不以sTIL作为协变量。在竞争风险模型中分析远处转移或死亡的累积发生率,以第二原发肿瘤作为竞争风险。该研究确定了441例TNBC患者ER/PR<1%且已知sTILs状态的TNBC患者。诊断时中位年龄为35岁,49.4%的肿瘤为T1c,85.9%为组织学3级,66.4%的患者接受了保乳+放疗。分析结果显示:高sTIL(≥75%;21%)预后极佳,15年累积远处转移或死亡发生率仅为2.1%(95%CI,0-5.0%),而低sTIL(<30%;52%)预后不良,15年累积远处转移或死亡发生率为38.4%(32.1-44.6%)。此外,sTIL每增加10%,死亡风险降低19%(风险比:0.81;95%CI,0.76~0.87),这是在标准临床病理变量中增加预后信息的独立预测因素(χ2=46.7,P<.001)。未经化疗的年轻、无淋巴结转移的TNBC伴高sTIL(≥75%)的患者长期预后极佳。因此,研究(新)辅助化疗降级策略的前瞻性临床试验应考虑sTIL作为预测指标。内容来源:PrognosticValueofStromalTumor-InfiltratingLymphocytesinYoung,Node-Negative,Triple-NegativeBreastCancerPatientsWhoDidNotReceive(neo)AdjuvantSystemicTherapy,2022,JClinOncol